公开/公告号CN113855747B
专利类型发明专利
公开/公告日2022.11.22
原文格式PDF
申请/专利权人 广州市皮肤病防治所（广州市性病防治监测中心）;
申请/专利号CN202111364794.6
申请日2021.11.17
分类号A61K36/85(2006.01);A61P17/10(2006.01);
代理机构广东南越商专知识产权代理有限公司 44809;广东南越商专知识产权代理有限公司 44809;
代理人周坤荣;梁丽婵
地址 510095 广东省广州市恒福路56号
入库时间 2022-12-29 02:01:09
法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2022-11-22
授权
发明专利权授予
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种治疗雄激素性脱发的中药组合物及其制备方法和应用。
背景技术
雄激素性脱发(Androgenetic Alopecia,AGA)又称男性型脱发或脂溢性脱发，是常见的脱发类型之一。AGA是常染色体显性遗传性疾病，双氢睾酮在头皮局部浓度升高导致毛囊的雄激素依赖性微小化是重要的致病因素之一。
药物治疗是治疗雄激素性脱发的重要手段之一，目前非那雄胺和米诺地尔是治疗雄激素性脱发的主流药物。非那雄胺是一种5α还原酶抑制剂，能抑制睾酮向活性更强的双氢睾酮转化。然而，三分之二的患者在使用非那雄胺的过程中出现了不同程度的性功能障碍，常表现为性欲减退、性功能减退、射精量减少、射精障碍等。米诺地尔是公认的治疗雄激素性脱发外用药物，其发挥作用的机理尚不明确，临床应用的过程中可在相当一部分的患者身上观察到接触性皮炎、皮肤刺激、头晕和心动过速等不良反应，且停药后脱发仍可能持续进展。
中药由于毒副作用小、安全性好而易于被消费者接受，针对雄激素性脱发，目前市场上已有一些中药外用制剂，虽然具有一定的效果，但是其疗效仍不能使患者满意。因此，寻找新的安全有效的治疗雄激素性脱发的药物具有重要的社会和临床意义。
发明内容
根据本发明的第一个方面，提供了一种治疗雄激素性脱发的中药组合物，其原料药及重量份为：蔓荆子10-30份、侧柏叶15-30份、黄柏10-15份、旱莲草15-30份、枸杞子20-30份、川芎10-20份、白芷8-15份、补骨脂5-15份。
本发明认为，雄激素性脱发以肝、脾、肾三脏虚损为本，湿热、瘀血、气滞为标。脾失健运，津液内停，郁而化热，湿热内生，痰湿上熏于巅顶，阻塞毛窍，日久毛发失养而脱落；肝失疏泄或肝肾不足，皆无以营养肌肤毛发，致毛发焦枯无泽，毛囊失去护持；气滞、湿热加剧，日久发为瘀血，三者互为病理因素，进一步阻碍体内气血的运行，精气血宣发输布异常。由于脉络瘀滞，日久精血化生不利，引起发根失荣脱落。因此，本发明以清热祛湿、健脾养血、滋肾化瘀为治疗雄激素性脱发的主要治则。
本方针对雄激素性脱发湿热病机而设，在清热祛风除湿的基础上补肾疏肝健脾，理气化瘀生新，标本兼顾。方中蔓荆子味辛苦性微寒，疏散风热，清利头目，侧柏叶归肝、脾、肺经，凉血止血，二者共为君药，发挥凉血生发的作用。由于本病病程较长，湿热蕴积于内，可灼伤阴血，故属虚实夹杂之证，因此在使用黄柏清热利湿祛邪的同时还加入旱莲草和枸杞子，凉血养阴，补益肝肾；此外还加入补骨脂，补骨脂味辛苦性温，归脾、肾经，温补脾肾，温阳固精，四药合用，标本兼治，共为臣药。川芎辛散温通，既能活血，又能行气，为血中气药，使瘀滞得散，为佐药。白芷味芳香，气温力厚，通窍行表，为足阳明经祛风散湿主药，引诸药上行头部，是为使药。纵观全方，清热利湿而不伤正，扶正固本而不留邪，共奏清热祛湿，健脾养血，滋肾化瘀之功效。本方寒温并用，补泻兼施，用药精当，配伍严谨，治疗雄激素性脱发疗效显著。
本发明各原料药来源具体如下：
蔓荆子：马鞭草科植物单叶蔓荆VitextrifoliaL.var.simplicifoliaCham或蔓荆VitextrifoliaL.的干燥成熟果实。
侧柏叶：柏科植物侧柏Platycladus orientalis(L.)Franco的干燥枝梢及叶。
黄柏：芸香科植物黄皮树Phellodendron chinense Schneid.或黄檗Phellodendron amurense Rupr.的干燥树皮。
旱莲草：菊科植物鳢肠Eclipta prostrata L.的干燥地上部分。
枸杞子：茄科植物宁夏枸杞Lycium barbarum L.的干燥成熟果实。
川芎：伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.(或Ligusticum wallichiiFranch.)的干燥根茎。
白芷：伞型科植物白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.或杭白芷Angelica dahurica(Fisch.ex Hoffm.)Benth.et Hook.f.var.formosana(Boiss.)Shan et Yuan的干燥根。
补骨脂：豆科植物补骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果实。
在一些实施方式中，其原料药及重量份为：蔓荆子10-20份、侧柏叶15-25份、黄柏10-12份、旱莲草15-25份、枸杞子20-25份、川芎10-15份、白芷8-12份、补骨脂5-12份。
根据本发明的第二个方面，提供了一种治疗雄激素性脱发的外用药物，其包括上述的治疗雄激素性脱发的中药组合物，以及医学上可接受的辅料。
在一些实施方式中，外用药物为洗剂、搽剂、软膏剂或凝胶剂。
根据本发明的第三个方面，提供了上述的治疗雄激素性脱发的外用药物的制备方法，当外用药物为软膏剂时，其制备方法包括以下步骤：
将原料药按配比混合，加水煎煮2-3次，武火煮沸后，文火煎30-45分钟，合并水煎液，过滤，滤液减压浓缩至25℃下相对密度为1.30的稠膏，即得。
在一些实施方式中，原料药与水的料液比为1:8～12。
根据本发明的第四个方面，提供了上述的治疗雄激素性脱发的中药组合物在制备抑制有机体中Ⅱ型5α还原酶合成的药物中的应用。
根据本发明的第五个方面，提供了上述的治疗雄激素性脱发的中药组合物在制备治疗雄激素性脱发药物中的应用。
经丙酸睾酮诱导小鼠雄激素性脱发模型动物实验表明，本发明的中药组合物能够促进丙酸睾酮诱导雄激素性脱发小鼠毛发生长，改善皮损组织形态，抑制皮损中Ⅱ型5α还原酶的合成。由此提示，本发明的中药组合物对雄激素性脱发具有较好的治疗效果。
本发明的中药组合物是广州市名中医治疗雄激素性脱发的临床经验方，已应用临床多年，疗效确切，且安全性好。
附图说明
图1为本发明动物实验中丙酸睾酮造模30d后各组小鼠背部毛发生长情况。
图2为本发明动物实验中各组小鼠实验部位的皮肤组织病理切片图。
图3为本发明动物实验中各组小鼠皮损组织中的Ⅱ型5α还原酶含量检测结果，图中标注符号的意思从左到右依次为：与空白对照组比较，***P<0.001；与模型对照组比较，***P<0.001，**P<0.01。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例的治疗雄激素性脱发的洗剂，其原料药组成为：蔓荆子30g、侧柏叶30g、黄柏15g、旱莲草30g、枸杞子30g、川芎20g、白芷15g、补骨脂15g。
示例性地，其制备方法包括以下步骤：
将原料药按配比混合，加原料药10倍重量的水煎煮3次，武火煮沸后，文火煎40分钟，合并水煎液，过滤，即得。
此外，为获得本发明的治疗雄激素性脱发的洗剂，可以按照现有技术中的方法进行制备，在此不再一一列举。
实施例2
本实施例的治疗雄激素性脱发的软膏剂，其原料药组成为：蔓荆子30g、侧柏叶30g、黄柏15g、旱莲草30g、枸杞子30g、川芎20g、白芷15g、补骨脂15g。
示例性地，其制备方法包括以下步骤：
将原料药按配比混合，加原料药10倍重量的水煎煮3次，武火煮沸后，文火煎40分钟，合并水煎液，过滤，滤液减压浓缩至25℃下相对密度为1.30的稠膏，即得。
此外，为获得本发明的治疗雄激素性脱发的软膏剂，可以按照现有技术中的方法进行制备，在此不再一一列举。
下面，采用丙酸睾酮诱导小鼠雄激素性脱发模型评价本发明的中药组合物对雄激素性脱发的治疗效果。
1、药物与试剂
专利方：实施例1制备的治疗雄激素性脱发的洗剂。
5％米诺地尔酊，购于浙江万晟药业有限公司。
丙酸睾酮，购于上海麦克林生化科技有限公司。
实验动物：C57BL/6小鼠40只，雄性，体重18-22g，购于广东省医学动物实验中心。
2、实验方法
(1)实验分组及给药
取C57BL/6小鼠40只，雄性，体重18-22g，随机分成4组，分别记为空白对照组、模型对照组、阳性药物组以及专利方组，每组10只。实验前一天剔除小鼠背部2cm×3cm面积的毛发。除空白对照组外，其他组每日上午使用丙酸睾酮稀释液在小鼠背部脱毛区域进行皮下多点注射，总剂量为0.1mg/d。与此同时，空白对照组和模型对照组每日下午在小鼠剃毛处外涂生理盐水1.0mL，阳性药物组涂5％米诺地尔酊1.0mL，专利方组涂专利方洗剂1.0mL，连续涂抹30天，第31天停止给药。末次给药后处死小鼠前，采用数码相机照相方法记录各组小鼠背部毛发生长情况。脱颈处死小鼠后，取背部剃毛处皮损皮肤1.5cm×1.5cm大小面积，一半用于Ⅱ型5α还原酶的测定，一半使用4％多聚甲醛固定，石蜡包埋，备用。
(2)小鼠皮损组织病理学观察
通过对各组小鼠背部皮损组织进行取材固定、脱水透明、浸蜡包埋、切片与贴片、脱蜡染色、HE染色、脱水透明和封片固定，显微镜下观察皮肤组织形态。
(3)小鼠皮肤组织中Ⅱ型5α还原酶含量测定
使用酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒对各组小鼠皮肤组织匀浆样本中的Ⅱ型5α还原酶进行测定。
3、统计方法
结果以均数±标准误(Mean±S.E.M.)表示，并采用SPSS 17.0软件进行分析，各组间差异比较用单因素方差分析(One-way ANOVA)(不假定方差齐性Dunnett’s T3)。P<0.05表示差异具有统计学意义。
4、结果
(1)小鼠毛发生长情况
丙酸睾酮造模30d后，各组小鼠背部毛发生长情况如图1所示。从图1可以看出，空白对照组小鼠背部毛发基本完全长出；模型对照组小鼠背部脱毛部位皮肤裸露，未见明显毛发生长；阳性药物组和专利方组小鼠背部脱毛部位均可见点状或斑片状的新生毛发，部分融合成大片，其中专利方组小鼠的背部毛发生长更为明显，毛发生长面积大于阳性药物组。
(2)小鼠皮损组织形态学
各组小鼠实验部位的皮肤组织病理切片如图2所示。从图2可以看出，空白对照组小鼠的毛囊总数较多，毛囊长度较长，毛干色素含量较多，毛干直径大于单侧的内毛跟鞘的厚度；模型对照组小鼠的毛囊明显微小化，毛囊数量较少，部分毛囊萎缩消失，仅可见其附属皮脂腺，且毛干的色素含量较少，毛干直径变小，表现出明显的终毛毛囊向毳毛毛囊转化现象；与模型组比，阳性药物组和专利方组皮肤组织中小鼠毛囊和终毛毛囊数量增多，毛干色素含量升高，其中，专利方组的小鼠毛囊和终毛毛囊数量更多，毛干色素含量更高，表明专利方更能促进毛发生长。
(3)小鼠皮损中Ⅱ型5α还原酶含量
通过检测各组小鼠皮损组织中的Ⅱ型5α还原酶含量，结果如图3所示。从图3可以看出，与空白对照组相比，模型对照组小鼠皮损组织中Ⅱ型5α还原酶含量显著升高(P<0.001)；与模型对照组比，专利方组和阳性药物组小鼠皮损组织中Ⅱ型5α还原酶含量明显降低(其中，专利方组P<0.01，阳性药物组P<0.001)，且两组间不具有统计学差异(P>0.05)。
5、结论
本发明的中药组合物能够促进丙酸睾酮诱导雄激素性脱发小鼠毛发生长，改善皮损组织形态，抑制皮损中Ⅱ型5α还原酶的合成。由此提示，本发明的中药组合物对雄激素性脱发具有较好的治疗效果。
机译： 组织选择性雄激素受体调节化合物，组合物，药物组合物，将选择性雄激素受体调节化合物与雄激素受体结合的方法，调节个体精子发生的方法，激素治疗方法，具有激素的个体的治疗方法相关病症，用于治疗患有前列腺癌的个体的方法以及确定化合物存在的方法
机译： 包括雄激素受体降解（ARD）增强剂的组合物以及皮肤疾病和脱发的预防性或治疗性治疗方法
机译： 包括雄激素受体降解（ARD）增强剂的组合物以及皮肤疾病和脱发的预防性或治疗性治疗方法
